Preisträger 2008



Dr. Martin Andrassy

Der mit 10.000 Euro dotierte Förderpreis der Stiftung DHD wurde im Dezember 2008 feierlich an den Heidelberger Kardiologen Martin Andrassy verliehen. Mit seiner Arbeit "Die Rolle von HMGB1 im Post-Myokard-Infarktremodelling und Diabetes" verknüpft er idealerweise Grundlagenforschung in den Bereichen Herz und Diabetes mellitus. Das High Mobility Group Box Chromosomal Protein 1 (HMGB1), das als DNA-bindendes Protein transkriptionelle Regulationsfunktion besitzt, steht im wissenschaftlichen Fokus der Forschungsgruppe am Universitätsklinikum Heidelberg. Über die Bindung an den Rezeptor für Advanced Glycation Endproducts RAGE induziert es über den Anstieg von NF-κB eine Entzündungsreaktion, die für das Remodelling nach Herzinfarkt und Herzinsuffizienz von großer Bedeutung sind.

Durch die vergleichende Untersuchung von RAGE knock out Mäusen mit Wildtyp-Mäusen, in denen über die Injektion von Streptozytozin Diabetes mellitus ausgelöst wurde und in denen zusätzlich technisch ein Myokardinfarkt induziert wurde, zeigten Andrassy und Kollegen, dass HMGB1 in der Gruppe Diabetes mellitus und Infarkt signifikant stärker exprimiert wird als in der Vergleichsgruppe ohne Diabetes und Infarkt. Durch Antagonisierung von HMGB1 mit HMGB1 Box A-Protein konnte das klinische Bild des Infarktes verbessert und der Remodelling Prozess beschleunigt werden. Zusätzlich gehen der Inflammationsgrad und die Fibroseneigung in Wildtyp-Mäusen zurück. RAGE knock out Mäuse reagieren auf diese Form der Therapie nicht, was eine Beteiligung des AGE-Rezeptors an diesem Prozess nahe legt. HMGB1 greift in verschiedene Signaltransduktionswege ein, die im Remodellierungsprozess nach Herzinfarkt von Bedeutung sind. Die Therapie mit HMGB1 Box A erhöht die Überlebensrate von Wildtyp-Mäusen nach Infarkt.

Zusammenfassend spielt HMGB1 eine Schlüsselrolle in der Initiierung und Aufrechterhaltung einer chronischen myokardialen Entzündung im Post Infarkt-Remodeling im Diabetes mellitus. Die HMGB1-RAGE induzierte Signaltransduktion repräsentiert dabei einen potenziellen neuen Angriffspunkt in der Therapie des Diabetes- und induzierten myokardialen Gewebeschadens. HMGB1 kann möglicherweise als prognostischer Faktor für das Überleben bei Diabetikern mit Myokardinfarkt dienen.

 

Text © Dr. rer. nat. Bernd Stratmann


Die Rolle von HMGB1 im Post-Infarkt Remodeling im Diabetes



Hintergrund

Die Assoziation von Diabetes mit einer höheren Inzidenz, Ausprägung und Vielschichtigkeit der kardialen Komplikationen im Rahmen eines Herzinfarktes im Vergleich zu euglykämischen Kontrollen ist unzureichend verstanden. Ziel dieses Projektes ist die Analyse molekularer Mechanismen, die für die ausgeprägten Reaktionen im Myokard im Infarkt auf dem Boden einer diabetischen Stoffwechsellage verantwortlich sind. Es gibt zunehmend Hinweise, dass das nukleäre Chromatin-Protein „high mobility group box chromosomal protein 1“ (HMGB1), ein neu-entdecktes "danger signal" Molekül und ein potenter proinflammmatorischer Mediator, eine wichtige Rolle in der Initiierung und Aufrechterhaltung der Entzündungsantwort einnimmt.

 

Ergebnisse

Wir können zeigen, dass die Interaktion von HMGB1 mit seinem spezifischen Rezeptor „receptor for advanced glycation endproducts (RAGE) eine große Rolle in der Pathogenese der frühen und Spätkomplikationen nach Myokardinfarkt im diabetischen Milieu spielt. 10 Wochen nach Induktion von Diabetes ist die myokardiale Expression von HMGB1 sowohl auf RNA – als auch auf Proteinebene deutlich erhöht. Gleichzeitig führt die hyperglykämische Stoffwechsellage histologisch zu einem ausgeprägten Inflammations- und Fibrose- Score in Verbindung mit einer deutlich erhöhten myokardialen Expression von TNF-α, IL-6 und TGF-β, Schlüssel-Zytokine der Inflammation und des Remodeling. Ferner wird der Infarkt-induzierte myokardiale Gewebeschaden durch Diabetes potenziert. Die Behandlung mit einem spezifischen HMGB1-Antagonisten, HMGB1 box A, führt zur signifikanten Reduktion des Gewebeschadens und des Post- Infarkt Remodeling im Diabetes mit einer deutlichen verbesserten linksventrikulären Pumpfunktion. Ferner weist die Behandlung mit HMGB1-box A auf eine chronische Aktivierung der proinflammatorischen MAP Kinasen jun N-terminal kinase (JNK) und extracellular signal-regulated kinase ½ (Erk ½), neben der Aktivierung des Transkriptionsfaktors nuclear factor-kappaB (NF-κB) im Diabetes. RAGE-KO Tiere weisen im reperfundierten Myokard im Diabetes einen deutlich geringeren Zellschaden im Vergleich zur Kontrolle auf, und die HMGB1-antagonisierende Therapie hat erwartungsgemäß keinen Einfluss auf die Freisetzung der Nekrose- und Herzinsuffizienz-Parameter.

 

Schlussfolgerung

HMGB1 übt durch die Bindung an RAGE eine bedeutende Rolle im Diabetes- und im Infarkt-induzierten myokardialen Remodeling aus. Hierbei kommt es zur anhaltenden Aktivierung pro-inflammatorischer Signaltransduktionswege mit konsekutiver Myokardschädigung und Entwicklung der Herzinsuffizienz. Somit könnte die Blockierung von HMGB1 einen neuen therapeutischen Ansatz zur Behandlung der Herzinsuffizienz nach Infarkt bei Diabetikern darstellen.

 

Zum Download: Originalartikel als PDF-Datei


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